Due molecole
candidate alla terapia della malattia di Alzheimer
LUDOVICA R. POGGI
NOTE E
NOTIZIE - Anno XXII – 08 novembre 2025.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Da molti anni siamo
costretti a ripetere che, nonostante tutti i progressi compiuti nella conoscenza
della fisiopatologia e della patogenesi della malattia di Alzheimer e di altre
patologie neurodegenerative, non disponiamo ancora di farmaci in grado di
arrestare l’evoluzione patologica e salvare la vita dei pazienti. Per questa
ragione, si continuano a sperimentare nuove molecole nella speranza – finora
sempre delusa – che i risultati ottenuti con i modelli sperimentali si possano
replicare nella sperimentazione clinica.
Oggi presentiamo uno studio
di Xuyu Yang e colleghi, che hanno preso le mosse da
risultati ottenuti in una precedente sperimentazione: un segmento di 200
aminoacidi della carbossipeptidasi E (CPE) legato al
recettore 5-HT1E induce l’attivazione di β-arrestina-ERK-BCL2, che è
neuroprotettiva. Su questa base i ricercatori hanno effettuato uno screening
in silico di circa 6 milioni di molecole per
scoprire Z124, che si è rivelata efficace quasi quanto la CPE. Proseguendo il
lavoro, i ricercatori sono giunti a identificare due potenziali nuovi farmaci
per il trattamento della malattia di Alzheimer e di altre patologie
neurodegenerative.
(Yang X. et al., Predicted molecules followed
by experimental validation for protecting human neurons from oxidative
stress–induced cytotoxicity. Proceedings of the National
Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.2505359122, 2025).
La provenienza degli autori
è la seguente: Division of Molecular and Cellular
Biology, Section on Cellular Neurobiology, Eunice Kennedy Shriver National
Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health,
Bethesda, MD (USA); Materials and Process Simulation Center, California
Institute of Technology, Pasadena, CA (USA); Therapeutics and
Biotechnology Division, Korea Research Institute of Chemical Technology,
Daejeon (Repubblica di Corea); Division of Chemistry and Chemical
Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA (USA); Drug
Development Unit, Translational Neuroscience Center, National Institute of
Neurological Disease and Stroke, National Institutes of Health, Bethesda, MD
(USA); Materials and Process Simulation Center, California Institute of
Technology, Pasadena, CA (USA).
In precedenza Xuyu Yang e colleghi hanno riportato che il fattore neurotrofico-α1
(NF-α1)/carbossipeptidasi E (CPE) in modelli
murini della malattia di Alzheimer era in grado di determinare l’inversione del
processo neurodegenerativo e guarire la disfunzione cognitiva. Su questa base i
ricercatori hanno previsto in termini computazionali e validato
sperimentalmente che CPE interagisce con un farmacoforo di sei residui sul
recettore 5-HT1E (HTR1E) per attivare la via di segnalazione ERK-BCL2, che
produce un effetto di protezione dei neuroni umani dalla morte cellulare
indotta dallo stress ossidativo.
In questo
nuovo studio, usando lo stesso farmacoforo, i ricercatori hanno realizzato uno screening
virtuale in silico di circa 6 milioni di piccole
molecole, per individuare i candidati con proprietà di legame e neuroprotettive
simili a quelle di CPE.
Questa
ricerca in silico ha portato all’individuazione di
una molecola (Z124) che, sperimentalmente, si è verificata in grado di legarsi
a HTR1E con un’efficacia protettiva comparabile a NF-α1/CPE però a una
concentrazione più alta. Successivamente, Xuyu Yang e
colleghi hanno realizzato un’ottimizzazione del design del gruppo R
basato su Z124 per identificare 4 composti che si prevedeva avessero
un’efficacia maggiore di Z124. Questi composti sono stati sintetizzati e poi
testati per l’attività neuroprotettiva.
Tutti e
quattro i composti hanno presentato un legame alle cellule HTLA-HTR1E
comparabile a CPE. I ricercatori hanno determinato il kd
di questi composti: R9, 1.38 ± 0.2 nM, e R10, 2.1 ±
0.2 nM, risultato 15 volte migliore di CPE. Tutti e quattro
i composti hanno mostrato attività protettiva dalla citotossicità indotta da stress
ossidativo nelle cellule umane HEK293 stabilmente transfettate
con HTR1E, così come i neuroni primari umani.
Da un
punto di vista dei meccanismi, R9 e R10 hanno attivato la fosforilazione ERK e
accresciuto la proteina mitocondriale promotrice di sopravvivenza BCL2, cosa
che li rende eccellenti candidati per lo sviluppo di farmaci efficaci nelle
malattie neurodegenerative.
L’autrice della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle
recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Ludovica R. Poggi
BM&L-08 novembre 2025
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